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Erstmals CAR-T-Zellen in Europa zugelassen

Köln – Erstmals in Europa ist mit Tisagenlecleucel von Novartis ein Produkt für die Therapie mit patientenindividuellen CAR-T-Zellen (chimeric antigen receptor T cells) zugelassen worden. Die Zulassung gilt für die Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis 25 Jahre) mit rezidivierter oder therapierefraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (r/r ALL) und zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) nach mindestens zwei systemischen Behandlungslinien.

Mehrere deutsche Zentren waren an den internationalen Studien mit Tisagenlecleucel beteiligt, deren Daten Grundlage für Zulassungen waren: im vergangenen Jahr in den USA, nun in Europa. „Die Zulassung ist ein Meilenstein für die Onkologie, es ist der Beginn einer neuen Ära, auch wenn sich der wahre Stellenwert von CAR-T-Zellen erst in Zukunft wird abschätzen lassen“, sagte Peter Bader von der Universitätsklinik Frankfurt bei einer Pressekonferenz von Novartis in Köln.

Know-how an deutschen Kliniken

Bader ist Leiter der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Schwerpunkt Stammzell­transplantation und hat pädiatrische ALL-Patienten mit Tisagenlecleucel behandelt: im Rahmen der zulassungsrelevanten globalen ELIANA-Studie. Die Studie hatte mit einer Ansprechrate von mehr als 80 % und 60 % kompletten Remissionen eine hohe Wirksamkeit der CAR-T-Zellen gezeigt, obwohl die Prognose bei mehrfach vorbehandelter ALL ungünstig ist.

„Die CAR-T-Zelltherapie ist sehr effektiv, sie ist sicher, sie ist machbar, auch wenn die patientenindividuelle Zellzubereitung eine komplexe Logistik erfordert“, kommentierte  Peter Borchmann, Oberarzt für Hämatologie und Internistische Onkologie der Klinik I für Innere Medizin des Universitätsklinikums Köln bei der Veranstaltung in Köln. Borchmann hat die globale JULIET-Studie geleitet, in der Patienten mit r/r DLBCL behandelt wurden.

3 Monate nach Therapie mit Tisagenlecleucel hatten 81 % der Behandelten angesprochen, insgesamt 60 % erreichten eine komplette oder inkomplette Remissionen (CR/iCR) ohne minimale Resterkrankung (N Engl J Med 2018; 378: 439–48). Das Gesamtüberleben betrug nach 6 Monaten 90 % und nach 12 Monaten 76 %. „Das ist für diese Kinder und jungen Erwachsenen in einer therapeutisch schwierigen Situation ein sehr gutes Ergebnis“ sagte Bader. „Für viele Patienten, die derzeit nicht effektiv behandelt werden können, ist diese Therapie eine Chance, gesund zu werden.“

Unerwünschte Effekte sind häufig

Nebenwirkungen allerdings seien häufig, vor allem kurz nach CAR-T-Zellinfusion, gingen aber in der ELIANA-Studie innerhalb von 8 Wochen stark zurück. Bei 77 % der Studienteilnehmer trat ein Zytokin-Release-Syndrom (CRS) auf, das unter anderem mit dem Antikörper Tocilizumab, aber auch mit Vasopressoren oder Sauerstofftherapie behandelt wurde. Neurologische Ereignisse gab es bei 40 %. Für keinen Patienten waren die unerwünschten Effekte tödlich, sagte Bader.

Lebende Krebsmedikamente

CAR-T-Zellen sind sozusagen scharf gemachte T-Lymphozyten des Patienten, nach allogener Stammzelltransplantation auch solche des Spenders. Für die Zubereitung werden dem Kranken über eine Leukapherese Lympho­zyten entnommen. Den T-Lymphozyten werden in vitro Gene eines Antikörper­fragments übertragen, das exprimierte Protein bindet sich an Antigene auf der Population der Krebszellen. Bei Tisagen­lecleucel ist dieses Zielantigen CD19 auf der Oberfläche von B-Lymphozyten.

Zusätzlich zu den antigen­bindungs­spezifi­schen Genabschnitten werden solche für die Co-Stimulation von T-Zellen übertragen. Damit wird die Stimulation der CAR-T-Zellen unabhängig von den HLA-Merkmalen des Patienten. Nach Reinfusion binden sich CAR-T-Lymphozyten an die Zielzellen, können sich vermehren und  Effektorfunktionen wie Zytotoxizität entfalten. Sie persistieren oft über viele Monate, teilweise Jahre, und können damit eine „Wächterfunktion“ ausüben. CAR-T-Zellen sind „lebende Krebsmedikamente“.

Aus der ELIANA-Studie (Phase-1/2) sind Daten von 75 Patienten mit r/r ALL ausgewertet. Die Teilnehmer waren zum Zeitpunkt der Diagnose median 11 Jahre alt (3–23 Jahre) und hatten eine primär refraktäre Erkrankung oder mindestens 2 Rezidive nach Chemotherapie, zum Teil nach Stammzelltransplantation.

Auch bei diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen, der häufigsten Form von Non-Hodgkin-Lymphomen, ist bei mehrfacher Rezidivierung die Prognose mit medianen Überlebenszeiten von 4 - 5 Monaten schlecht. In der JULIET-Studie betrug die Gesamtansprechrate auf Tisagenlecleucel 52 %. 40 % der insgesamt 111 behandelten Patienten erreichten eine komplette und 12 % eine partielle Remission. Nach 12 Monaten hatten 49 % überlebt. Das rezidivfreie Überleben bei Patienten in kompletter Remission betrug 78,5 %.

Als prognostisch wichtiger Meilenstein können die Remissionsraten nach 3 Monaten angesehen werden, sagte Borchmann: Von den Patienten, die nach 3 Monaten eine komplette oder partielle Remission erreicht hatten, waren 83 % nach 12 Monaten weiterhin progressionsfrei. Das CRS (58 %) und neurologische Ereignisse (21 %) sind in dieser Indikation seltener als bei der ALL. „Wenn in den Kliniken die Voraussetzungen für eine CAR-T-Zell-Therapie gegeben und medizinisches und pflegendes Personal spezifisch geschult sind, sollten wir Patienten die neuen Möglichkeiten einer CAR-T-Zelltherapie auch anbieten“, sagte Borchmann. Die CAR-T-Zelltherapie sei den bisherigen Erfahrungen nach sicherer als eine hochdosierte Chemotherapie.

Phase-3-Studien sollen folgen

Zu beiden Indikationen, der r/r ALL und dem r/r DLBCL, sind Phase-3-Studien geplant oder angelaufen. Novartis wird Tisagenlecleucel in Deutschland schrittweise einführen: zunächst zur Behandlung der pädiatrischen ALL, anschließend zur Therapie der DLBCL, teilte das Unternehmen mit. Die Herstellung von Tisagenlecleucel erfolgt aktuell in den USA (Morris Plains) und – hauptsächlich für klinische Studien – am Fraunhofer-Institut in Leipzig.

Andere Hersteller haben ebenfalls eine Zulassung für CAR-T-Zellpräparationen in den USA und für Europa ebenfalls beantragt.

Quelle:

https://www.aerzteblatt.de/

 

© 2016 Selbsthilfegruppe für Leukämie- und Lymphompatienten Halle (Saale) / Sachsen-Anhalt

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