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ASH 2018: Asciminib (ABL001)-Daten von CML-Patienten mit T315I-Mutation

Mit fünf zugelassenen Tyrosinkinasehemmern (TKI), von denen keiner eine sichere Heilung verspricht, könnte man sich fragen, ob es sinnvoll sei, die Lücken mit Medikamenten zu füllen, die ähnliche Wirkmechanismen haben und keinen völlig anderen Behandlungsansatz zur Auslöschung der Erkrankung darstellen.

Es gibt immer noch einen Teil der CML-Patienten, die auf die zugelassenen TKI nicht richtig ansprechen oder diese nicht vertragen – und mit einer unwirksamen Behandlung das Risiko einer lebensbedrohlichen Progression der Erkrankung tragen. Einige Patienten haben, selbst wenn ein dringendes medizinisches Bedürfnis (z.B. resistente Mutationen) dafür bestünde, traurigerweise keinen Zugang zu den aktuellen TKI der zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib) oder der dritten Generation (Ponatinib).Zusätzlich erreicht etwa ein Drittel der CML-Patienten zwar ein gutes Ansprechen, erreicht aber nie in eine MR4-Remission und können deshalb nicht an einem Versuch zur behandlungsfreien Remission teilnehmen. Ein wirksameres Medikament würde vermutlich die Wahrscheinlichkeit einer behandlungsfreien Remission verbessern.

Ausserdem gibt es wegen der Nebenwirkungen (z.B. Herzkreislaufprobleme, Pleuraergüsse) Bedenken bei allen zugelassenen TKI der zweiten Generation. Deshalb wäre ein hochwirksames Medikament, das weniger Langzeitnebenwirkungen und bessere Lebensqualität ergäbe, sicherlich ein Wunsch vieler CML-Patienten. Das übergeordnete Ziel wäre natürlich die Heilung der CML, die aber mit keinem der bekannten Medikamente erreicht wird.

Ein neuer Ansatz, der aber auch keine Heilung der CML verspricht, ist Asciminib (bisher als ABL001 bekannt). Das Medikament wurde von Prof. Delphine Rea (Hopital Saint-Louis, Paris) beim diesjährigen ASH-Kongress vorgestellt. Der Wirkmechanismus von Asciminib ist den anderen TKI in gewisser Weise ähnlich, weil es ebenso das CML-spezifische BCR-ABL hemmt und so die Proliferation der CML-Zellen unterbindet. Der Wirkstoff ist ein „allosterischer Inhibitor“ und bindet sich an anderer Stelle als die anderen TKI an das BCR-ABL-Protein. Asciminib wird deshalb nicht durch die bekannten Mutationen der ATP-Bindungstasche beeinträchtigt, die andere TKI wirkungslos machen können.

Eine erste klinische Phase I-Studie läuft bereits seit 2014. Bei den Teilnehmern hatten bereits mindestens 2 TKI versagt, sie waren mehrfach vorbehandelt. In dieser Phase I-Studie wurden verschiedene Kombinationen von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib mit verschiedenen Asciminib-Dosen (40mg – 280mg) und unterschiedlichen Dosierungsschemata (ein- oder zweimal täglich) untersucht. Patienten mit der T315I-Mutation erhielten eine Asciminib-Monotherapie.

Am diesjährigen ASH wurden nur die Daten der 32 Patienten mit der T315I-Mutation gezeigt.

Von diesen erreichten mit einer täglichen Dosis von 200 mg Asciminib 36.7% eine MMR, 19.4% eine MR4 und 16.1% eine MR4.5, nach im Median 12 Wochen bis zum Erreichen der MMR. Einer von 32 Patienten musste die Behandlung wegen Nebenwirkungen absetzen. 62.5% der Patienten beobachteten Nebenwirkungen, etwa ein Viertel litt unter schwerwiegenden Nebenwirkungen (Grad 3-4: Übelkeit, Thrombozytopenie, Lipaseanstieg). Nebenwirkungen auf das Herzkreislaufsystem (QT-Verlängerungen) wurden nicht beobachtet.

Insgesamt schliessen die Autoren daraus, dass Asciminib für Patienten mit T315I-Mutation bei einer täglichen Dosis von 200 mg vielversprechende Wirksamkeit und gute Verträglichkeit bietet. Ein klinischer Nutzen wurde unabhängig von einer Vorbehandlung mit Ponatinib festgestellt.

Die Rekrutierung der Phase I-Studie läuft immer noch, ausserdem wird das Medikament in zwei neuen Studien untersucht:

  • Randomisierte “Phase III” Studie (Asciminib vs. Bosutinib) bei CML-Patienten in chronischer Phase nach Versagen von mindestens 2 anderen TKI (rekrutierend)
  • Randomisierte “Phase II” Studie zu suboptimalem Ansprechen nach mindestens 2 Jahren von Imatinib-Erstlinientherapie (geplant)

Quelle:

https://www.leukaemie-online.de/

 

© 2016 Selbsthilfegruppe für Leukämie- und Lymphompatienten Halle (Saale) / Sachsen-Anhalt

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