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Chronische lymphatische Leukämie: Therapieerfolg erheblich von Tumorgenetik abhängig

Erste Ergebnisse aus der CLL13-Studie zeichnen ein immer genaueres Bild vom Einfluss genetischer Veränderungen auf die Therapie der neu diagnostizierten CLL mit Chemoimmuntherapie und mit verschiedenen Venetoclax-haltigen Protokollen.

SSo bestätigt sich der negative Einfluss von unmutiertem IGHV und NOTCH1-Mutationen für beide Typen von Therapien, während Mutationen im RAF- beziehungsweise RAS-Signalweg sich bei Venetoclax-haltigen Therapien, nicht aber bei der Chemoimmuntherapie ungünstig auswirken. Die Ergebnisse stellte Dr. Eugen Tausch, Universitätsklinikum Ulm, beim ASH-Kongress im Dezember 2022 in New Orleans vor (1).

Die Chemoimmuntherapie mit Rituximab wurde vor etwa eineinhalb Jahrzehnten zur Behandlung der CLL eingeführt, wird aber inzwischen durch Protokolle mit CD20-Antikörpern, dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und teilweise den BTK-Inhibitor Ibrutinib abgelöst. Unter der Chemoimmuntherapie hatten Patientinnen und Patienten mit unmutiertem IGHV-Status oder Mutationen des TP53-Gens beziehungsweise 17p-Deletion eine schlechtere Prognose. Um Erkenntnissen zur prognostischen Bedeutung von Mutationen für die chemotherapiefreien Strategien zu gewinnen, führte die Deutsche CLL-Studiengruppe eine sekundäre Analyse ihrer vergleichenden Studie CLL13/GAIA durch. CLL13 randomisierte in einem europäischen Kontext 926 Patienten mit neu diagnostizierter CLL entweder zu einer klassischen Immunchemotherapie oder zu einem von 3 Regimen, in denen Venetoclax mit Rituximab (RVe), Obinutuzumab (GVe) oder Obinutuzumab und Ibrutinib (GIVe) kombiniert wurde. Die Patienten durften keine Deletion 17p beziehungsweise TP53-Mutation aufweisen, die Immunchemotherapie bestand für bis zu 65-jährige Patienten aus dem FCR-Protokoll (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab), für die älteren aus Rituximab und Bendamustin (BR).

Neben Translokationen und IGHV-Mutationen wurden Mutationen in TP53, NOTCH1, SF3B1, MYD88, KRAS, NRAS, BRAF, EGR2, NFKBIE, RPS15, XPO1 und BIRC3 gesucht. Als ko-primäre Endpunkte wurden das progressionsfreie Überleben (PFS) und der Status der minimale Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut nach 15 Monaten definiert.

Lediglich 21,7 % der Patienten hatten einen normalen Karyotyp, bei 55,9 % war IGHV unmutiert. Die häufigsten Genmutationen waren solche in SF3B1 (22,6 %), NOTCH1 (20,5 %), NFKBIE (13,6 %), BIRC3 (11,8 %), BRAF/KRAS mit zusammen 9,6 %), XPO (7,9 %), EGR2 (5,6 %), RPS15 (5,5 %) und MYD88 (4,2 %).

Der MRD-Status nach 15 Monaten hing in der gepoolten Analyse aller 3 Gruppen nicht mit einer genetischen Aberration zusammen. In einzelnen Armen war die Situation teilweise anders: Bei Vorliegen einer NOTCH1-Mutation hatten im GVe-Arm die Patienten geringere Chancen, MRD-frei zu werden (74,4 % vs. 88,6 %). Im RVe-Arm waren sie bei denen mit Deletion 13 höher (73,5 % vs. 52,2 %).

Nur jeder 5. Patient hat einen unmutierten Karyotyp

Wie bereits bekannt, war unter einer Chemoimmuntherapie ein unmutierter IGHV-Status mit signifikant geringerer Aussicht auf MRD-Negativität assoziiert (42,0 % vs. 66,3 %), ebenso eine Deletion 11q (39,0 % vs. 58,4 %). Höher war die Chance bei Patienten mit MYD88-Mutationen (92,3 % vs. 50,2 %). Das PFS war nach median 38,8 Monaten in der kombinierten Analyse der experimentellen Arme kürzer bei unmutiertem IGHV (Hazard Ratio [HR] 2,29), NOTCH1-Mutationen (HR 1,76) und BRAF/RAS (HR 2,4) sowie länger mit Deletion 13q (HR 0,67).

In einer multivariaten Analyse unter Einschluss aller klinischen, Labor- und genetischen Faktoren, die mit dem PFS assoziiert waren, konnten die Therapien mit GVe und GIVe als unabhängige, signifikante günstige Faktoren identifiziert werden (HR 0,42 und 0,3). Das Umgekehrte galt für unmutiertes IGHV (HR 2,43) und NOTCH1-Mutationen (HR 1,46). Unter der Chemoimmuntherapie waren Deletion 11q (HR 1,89), unmutiertes IGHV (HR 3,08) und NOTCH1-Mutationen mit einer Allelfrequenz von mehr als 10 % (HR 2,12) unabhängige ungünstige Prognosefaktoren. In der kombinierten Gruppe von Patienten, die RVe, GVe oder GIVe erhalten hatten, galt dies für BRAF/RAS-Mutationen (HR 1,87), unmutiertes IGHV (HR 1,851) und mutiertes NOTCH1 (HR 1,54).

Quelle:

Chronische lymphatische Leukämie: Therapieerfolg erheblich von Tumorgenetik abhängig (aerzteblatt.de)

 

 

© 2016 Selbsthilfegruppe für Leukämie- und Lymphompatienten Halle (Saale) / Sachsen-Anhalt

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