Moderne Immuntherapien haben die Behandlung des Multiplen Myeloms grundlegend verändert. Noch nie vorher wurden so tiefe Remissionen und so breite MRD-Negativität erreicht. Trotzdem bedeutet dies noch nicht Heilung im Sinn von dauerhafte Krankheits- und Therapiefreiheit bei guter Lebensqualität. Bis zu diesem Punkt gilt es, noch viele Hürden zu nehmen.
Das Multiple Myelom ist unheilbar – so oder ähnlich beginnen zahlreiche wissenschaftliche Publikationen zu dieser Erkrankung. Die Aussage soll die klinische Relevanz neuer therapeutischer Ansätze und den Stellenwert von Studien zur Biologie des Myeloms unterstreichen und war lange zweifellos zutreffend. Die therapeutischen Fortschritte der vergangenen Jahre werfen jedoch zunehmend die Frage auf, ob sie heute noch uneingeschränkt gilt. Ein großer Schritt Richtung Heilung war die Einführung von CD38-Antikörpern in die Erstlinientherapie. So weist etwa die Hälfte der Patienten bereits nach einer Induktionstherapie, bei der CD38-Antikörper mit etablierten Dreifachregimen kombiniert werden, keine nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD) bei einer Sensitivität von einer Tumorzelle auf 100 000 normalen Zellen mehr auf (Abbildung 2) (1, 2). Diese sogenannte MRD-Negativitätsrate kann durch eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation und anschließender Kombinationserhaltungstherapie, beispielsweise mit Lenalidomid und einem CD38-Antikörper, weiter gesteigert werden (Abbildung 2) (3, 4, 5). Bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten bleibt die MRD-Negativität über mehrere Jahre bestehen („sustained“) (3, 5) und aktuelle Modellierungen gehen von medianen progressionsfreien Überlebenszeiten von > 15 Jahren aus.
Bei genauerer Betrachtung zeigen sich jedoch die Grenzen dieser Therapiestrategien. Oft ist eine kontinuierliche Behandlung über mehrere Jahre hinweg erforderlich, um eine MRD-Negativität zu erreichen. Etwa 10–20 % der Patienten bleiben trotz intensiver Therapie MRD-positiv und selbst Patienten mit „sustained“ MRD-Negativität können nach dem Absetzen der Therapie innerhalb kurzer Zeit einen Progress erleiden (7, 8). Diese Beobachtungen sprechen dafür, dass die derzeitigen Therapieansätze bei vielen Patienten zwar außerordentlich effektiv sind, die Tumorzellen jedoch häufig nicht vollständig eradizieren und somit zwar eine langfristige Krankheitskontrolle, aber keine Heilung ermöglichen.
Tumoreradikation durch T-Zell-aktivierende Therapien
Die kürzliche Einführung T-Zell-aktivierender Therapien war ein weiterer entscheidender Schritt. Bei mehrfach vorbehandelten Patienten können nun Ansprechraten und Remissionsdauern erzielt werden, die noch vor wenigen Jahren kaum vorstellbar waren. Dabei stellen bispezifische Antikörper eine zentrale, neuartige Substanzklasse dar. Sie binden mit einem Arm CD3 auf T-Zellen und mit dem anderen ein Tumor-assoziiertes Antigen, beim Myelom zumeist das B-Zell-Reifungs-Antigen BCMA. Dadurch werden eine immunologische Synapse zwischen Tumor- und T-Zellen gebildet, die T-Zellen aktiviert und anschließend Tumorzellen gezielt lysiert (9). Aktivierte T-Zellen können nacheinander mehrere Tumorzellen eliminieren („serial killing“), wodurch bispezifische Antikörper sehr tiefe Remissionen erzeugen können. Selbst bei Myelompatienten mit mehreren Vortherapien führt eine Monotherapie mit diesen Antikörpern zu Ansprechraten von ≤ 60 % (10, 11). Zu den bisher beschriebenen Mechanismen primärer Resistenz zählen unter anderem eine hohe Tumorlast, die zu einer ungünstigen Effektor-zu-Target-Ratio führt, erhöhte Konzentrationen an löslichem BCMA, das bispezifische Antikörper abfangen kann, sowie eine erhöhte Anzahl von T-Zellen mit einer Exhaustion-Signatur (12). Erste Ansätze, um diese Probleme zumindest teilweise zu lösen, sind Debulking- und/oder Kombinationstherapien, um die Effektor-zu-Target-Ratio zu verbessern. Die klinischen Ergebnisse dieser Strategien in rezidivierten Patienten sind beeindruckend. Kombinationstherapien erreichen Ansprechraten von > 80 % und reduzierten in randomisierten Studien das Progressionsrisiko gegenüber Standardtherapien um > 80 % (13, 14). Diese Strategien adressieren jedoch nicht die biologischen Veränderungen, die durch wiederholte Therapien und die damit einhergehende jahrelange Tumor-Evolution entstehen. Zum einen selektieren Vortherapien besonders aggressive Tumorzellklone, die häufig bereits gegen mehrere Substanzklassen resistent sind (15). Zum anderen verändern sowohl die langjährige Co-Evolution zwischen Tumor und Mikroumgebung als auch die Therapien selbst das Immunsystem und können dadurch die Effektivität T-Zell-aktivierender Therapien beeinträchtigen (16, 17). An dieser Stelle setzte die kürzlich publizierte Studie der Autoren an, deren Ergebnisse erstmals die Hoffnung wecken, dass sich eine ähnlich nachhaltige Krankheitskontrolle erreichen lässt wie etwa bei der Chronischen Myeloischen Leukämie.
Ausgehend von der Hypothese, dass eine vollständige Eradikation aller Tumorsubklone nur durch einen gleichzeitigen Angriff auf mehrere Ziele („multiagent therapy“) möglich ist, evaluierten die beiden deutschen Studiengruppen DSMM und GMMG gemeinsam in der Phase-2 GMMG-HD10/DSMM-XX-(MajesTEC-5-)Studie den bispezifischen Antikörper Teclistamab in Kombination mit etablierten Regimen (18). In die 1. Auswertung gingen 49 Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom aus 3 Kohorten ein. Die Patienten erhielten Teclistamab in Kombination mit dem CD38-Antikörper Daratumumab und Lenalidomid als Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation. In 1 Studienarm erhielten die Patienten zusätzlich den Proteasom-Inhibitor Bortezomib. Alle 49 Patienten sprachen auf die Therapie an. Bereits vor Beginn der Erhaltungstherapie erreichten 45 der 49 Patienten eine komplette Remission. Besonders eindrucksvoll waren die Ergebnisse der MRD-Diagnostik: Bereits nach 3 Monaten Therapie konnten in allen verfügbaren Proben keine residualen Tumorzellen mehr nachgewiesen werden – eine bis dahin unerreichte Rate an MRD-Negativität (Abbildung 2).
Heilung bedeutet mehr als MRD-Negativität
Und kann man jetzt schon von Heilung sprechen? Eine „sustained“ MRD-Negativität über ≥ 5 Jahre ohne Therapie wurde zuletzt als Kriterium für Heilung im Sinne einer „operational cure“ vorgeschlagen (19). Patienten, die dieses Kriterium erfüllen, hätten nach diesem Konzept eine hohe Wahrscheinlichkeit, ihre statistische Lebenserwartung ohne Krankheitsrezidiv zu erreichen. Die Nachbeobachtungszeit der GMMG-HD10/DSMM-XX-Studie, insbesondere von Patienten, die keine Therapie mehr erhalten, liegt derzeit noch weit unter diesem vorgeschlagenen Zeitraum, sodass wir nur spekulieren können. Aufgrund der bisher erhobenen Daten gehen wir einerseits vorsichtig davon aus, dass zumindest bei einigen Patienten auch 5 Jahre nach Therapieende keine Krankheitsaktivität nachweisbar sein wird und das mittlere progressionsfreie Überleben das im Rahmen der Standardtherapie erwartete deutlich übertreffen wird. Andererseits sind uns Fälle aus der Zeit vor Einführung der bispezifischen Antikörper bekannt, bei denen Patienten trotz einer MRD-negativen kompletten Remission über > 10 Jahre einen Rückfall aufgrund der Expansion einzelner resistenter Tumorzellen erlitten haben (15). Demnach bleibt die Frage offen, ob eine jahrelange MRD-Negativität tatsächlich einer vollständigen biologischen Eradikation aller Tumorzellen entspricht. Dies wird sich erst durch eine deutlich längere Nachbeobachtung beantworten lassen.
Allerdings ist aus Patientensicht die Verträglichkeit einer Therapie oft genauso wichtig wie das Ansprechen auf die Behandlung (20). Beim Einsatz bispezifischer Antikörper sind klassische Chemotherapie-assoziierte Toxizitäten selten zu beobachten. Es kommt jedoch zu einem ausgeprägten Immundefekt, der unter anderem auf die Depletion von normalen B- und Plasmazellen zurückzuführen ist, die ebenfalls BCMA exprimieren (21). Vollständig verstanden ist der Defekt nicht. Infektionen, vor allem respiratorische Infektionen, spielen eine wesentliche Rolle und können letal verlaufen (22). In den dieses Jahr publizierten großen randomisierten Studien lag die „treatment-related mortality“ zwischen 5 und 7 %, wobei die Patienten im Wesentlichen an Infektionen verstorben sind (13, 23). Polyvalente Immunglobuline müssen daher bei allen Patienten substituiert werden. Ihr konsequenter Einsatz kann vor allem die Rate an schweren Infektionen deutlich reduzieren (12, 24). Leichte Infektionen und vor allem chronische Infektionen der Atemwege (Sinusitis etc.) bleiben aber häufig über Monate hinweg bestehen (22). Ähnliches ist auch von Patienten mit CVID (Common Variable Immunodeficiency) bekannt, die einen angeborenen Immundefekt im Bereich der humoralen Immunität haben (25). Außerdem werden polyvalente Immunglobuline ausschließlich aus Plasma von Gesundspendern gewonnen und der steigende Bedarf stellt somit eine zunehmende Herausforderung dar. Ein möglicher Lösungsansatz könnte eine zeitliche Begrenzung der Immuntherapie und der nötigen Substitution sein. Studien zu diesem Thema sind aktuell in der Planungsphase.
Eine Alternative wäre der Einsatz von CAR-T-Zellen gegen BCMA, die beim Myelom etabliert sind (26, 27). Bei diesen kommt es im Vergleich zu den bispezifischen Antikörpern gegen BCMA seltener zu chronischen Infektionen (28). Weitere Vorteile sind die starke Vermehrung der CAR-T-Zellen im Patienten, was zu einer besonders günstigen Effektor-zu-Target-Ratio führt, und dass es sich um eine Einmaltherapie handelt (26, 27). Viele Patienten berichten über eine deutliche Verbesserung ihrer Lebensqualität (29). Allerdings können Nebenwirkungen auftreten, die zwar relativ selten, aber dafür potenziell schwerwiegend sind. Hierzu zählen Neurotoxizitäten sowie eine CAR-T-assoziierte Enterokolitis, die mit einer Expansion von CAR-T-Zellen im zentralen Nervensystem beziehungsweise im Darm zusammenhängen könnten (30, 31). Diese Nebenwirkungen können noch ≤ 2 Jahre nach der Infusion auftreten. Sie sind schlecht vorherzusagen und zum Teil lebensbedrohlich. Diese Risiken müssen daher bei der Therapieentscheidung sorgfältig gegen die Vorteile einer CAR-T-Zell-Therapie abgewogen werden. Welches Therapieverfahren zukünftig bei neu diagnostizierten Patienten vorzuziehen ist, lässt sich derzeit jedoch aufgrund der noch kurzen Nachbeobachtungszeit und des Fehlens randomisierter Vergleichsstudien nicht beantworten.
Fazit für die Praxis
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Die modernen Immuntherapien haben die Behandlung des Multiplen Myeloms grundlegend verändert. Noch nie wurden so tiefe Remissionen erreicht, und eine MRD-Negativität bei allen untersuchten Patienten in der GMMG-HD10/DSMM-XX-Studie ist vielversprechend.
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Ob dies tatsächlich einer vollständigen Eradikation aller Tumorzellen entspricht, werden jedoch erst die kommenden Jahre oder sogar Jahrzehnte zeigen.
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Aus Sicht der Patienten reicht die Überwindung der Krankheit alleine nicht aus. Ein Patient, der dauerhaft eine supportive Therapie benötigt, so etwa die Gabe von Immunglobulinen, der andauernde die Lebensqualität beeinträchtigende Nebenwirkungen hat oder kontinuierlich behandelt werden muss, empfindet sich in der Regel nicht als geheilt.
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Aus unserer Sicht bedeutet Heilung daher dauerhafte Krankheits- und Therapiefreiheit bei guter Lebensqualität. Diesem Ziel werden sich klinische Studien zukünftig vermehrt widmen, insbesondere im Rahmen von akademischen Studiengruppen.
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