Dies ist die weltweit dritte Zulassung von REVLIMID® für die Behandlung des Mantelzell-Lymphoms und darüber hinaus die vierte Zulassung eines onkologischen Medikaments für Celgene in der Schweiz in diesem Jahr.
Das Mantelzell-Lymphom ist eine Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) und tritt auf, wenn ein bestimmter Typ von weißen Blutzellen – die so genannten B-Lymphozyten – kanzerös wird und sich in einem Bereich des Lymphknotens unkontrolliert vermehrt, der als Mantelzone bezeichnet wird. In der Schweiz werden jedes Jahr über 1‘500 Fälle von NHL diagnostiziert und mehr als 460 Menschen sterben daran.1 MCL ist für ca. drei bis sechs Prozent aller NHL-Fälle verantwortlich; die Prognosen sind jedoch, mit einer medianen Überlebenszeit von gerade einmal drei bis fünf Jahren, sehr schlecht.2 Zum Zeitpunkt der Diagnose befinden sich die meisten Patienten bereits in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium, bei dem sich die Erkrankung bereits in mehrere Lymphknoten, Blut, Milz, Knochenmark und den Magen-Darmtrakt ausgebreitet hat.3
„MCL ist eine seltene Form des B-Zell-Lymphoms bei älteren Menschen, die in der Regel auf die First-Line-Behandlung gut anspricht. Auch eine intensive Behandlung kann jedoch bei der Mehrzahl der Patienten ein Rezidiv nicht verhindern; neue therapeutische Optionen mit weniger Toxizität werden benötigt“, so Prof. Dr. med. Christoph Renner, vom Onkozentrum Hirslanden Zürich. „Die Verfügbarkeit von Lenalidomid, einem immunomodulatorischen Medikament mit einem gut belegten Sicherheitsprofil, wird unser therapeutisches Instrumentarium daher definitiv bereichern.“
Tuomo Pätsi, Präsident von Celgene für die Region EMEA (Europa, Naher Osten und Afrika), fügte hinzu: „Nachdem zu Beginn dieses Jahres die Swissmedic-Zulassungen von IMNOVID® (Pomalidomid) für das rezidivierte/refraktäre multiple Myelom und ABRAXANE® (nab-Paclitaxel) für metastasierenden Pankreaskrebs und metastasierten Brustkrebs erteilt wurden, hat uns die heutige Ankündigung in unserem fortwährenden Einsatz für die Entwicklung von Behandlungsformen, die für Krebspatienten in der Schweiz zugänglich sind, einen weiteren Schritt voran gebracht. Es freut uns ganz besonders, dass REVLIMID für MCL nun im Land unserem EMEA Hauptsitz zugelassen ist.“
Die Swissmedic-Zulassung für die Indikation MCL basierte auf den Resultaten von MCL-001, einer multizentrischen, einarmigen, offenen Phase II-Studie zur Evaluierung von REVLIMID (25 mg ein Mal täglich an den Tagen 1-21 innerhalb eines jeden 28-tägigen Zyklus) bei 134 Patienten mit MCL, die zuvor mit Rituximab, Cyclophosphamid, einem Anthracyclin (oder Mitoxantron) und Bortezomib, allein oder in Kombination, behandelt worden waren.
In der Studie betrug die Gesamtansprechrate (der primäre Endpunkt der Studie) 28 Prozent (37/134), mit einer Rate vollständigen Ansprechens von 7 Prozent (10/134). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 16,6 Monate (95 Prozent-CI, 7,7-26,7).
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse der Schweregrade 3/4, die bei ≥5 Prozent der Patienten beobachtet wurden, waren Neutropenie (43 Prozent), Thrombozytopenie (28 Prozent), Anämie (11 Prozent), Pneumonie (9 Prozent), Fatigue (7 Prozent), Leukopenie (7 Prozent), febrile Neutropenie (6 Prozent), Diarrhoe (6 Prozent) und Dyspnoe (6 Prozent).
Über REVLIMID®
REVLIMID® in Kombination mit Dexamethason ist in fast 70 Ländern in Europa, Nord-, Mittel- und Südamerika, Nahost und Asien zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die sich mindestens einer Vorbehandlung unterzogen haben. In Australien und Neuseeland ist der Wirkstoff in Verbindung mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten zugelassen, bei denen die Krankheit nach einer Vorbehandlung fortgeschritten ist.
In den USA, Kanada, der Schweiz, Australien, Neuseeland und verschiedenen lateinamerikanischen Ländern sowie in Malaysia und Israel ist REVLIMID® auch zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) der Risikoklasse niedrig oder intermediär-1 zugelassen, das mit einer zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie mit oder ohne zusätzliche zytogenetische Anomalien einhergeht. In Europa ist das Medikament zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) der Risikoklasse niedrig oder intermediär-1 zugelassen, das mit einer isolierten zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie einhergeht, wenn andere Therapieoptionen nicht ausreichen oder versagen.
Darüber hinaus ist REVLIMID® ist in den USA zur Behandlung von Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen, deren Krankheit nach zwei Vorbehandlungen, von denen eine Bortezomib beinhaltete, rezidiviert oder fortgeschritten ist. In der Schweiz ist die Substanz für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL nach vorheriger Therapie, die Bortezomib und eine Chemotherapie/Rituximab enthielt, indiziert.
Für die Schweiz geltende behördliche Bestimmungen für REVLIMID®, basierend auf der erteilten Zulassung durch Swissmedic
Revlimid in Kombination mit Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene medikamentöse Therapie erhalten haben.
Revlimid ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie infolge von myelodysplastischem Syndrom mit niedrigem oder intermediärem Risiko 1 in Verbindung mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien.
Revlimid ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach vorangegangener Therapie, welche Bortezomib und Chemotherapie/Rituximab umfasste.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung muss von einem erfahrenen Hämatologen oder Onkologen begonnen und überwacht werden.
Pädiatrische Patienten:
Revlimid wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Daher sollte Revlimid in dieser Altersgruppe nicht eingesetzt werden.
Ältere Patienten:
Dosisanpassungen sind nicht erforderlich. Da bei älteren Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion gerechnet werden muss, sollte bei diesen die Nierenfunktion regelmässig überwacht werden. Revlimid wurde in klinischen Studien bei Patienten bis zu einem Alter von 95 Jahren eingesetzt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
Bei leichter Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde Revlimid nicht untersucht, und es gibt keine speziellen Dosierungsempfehlungen.
Kontraindikationen
- Schwangerschaft
- Gebärfähige Frauen, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
- Überempfindlichkeit gegenüber Lenalidomid oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Schwangerschaftsverhütungsprogramm
Programm bei Patientinnen
Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein, ausser wenn die Patientin erwiesenermassen nicht schwanger werden kann.
Programm bei Patienten
Klinische Daten belegen, dass es bei männlichen Patienten während der Einnahme von Revlimid zum Übertritt dieses Wirkstoffs in das Sperma kommt. Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollten deshalb während der Behandlung mit Revlimid und mindestens für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen.
Andere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Neutropenie und Thrombozytopenie gehören zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid. Bei Patienten, die Revlimid wegen MCL einnehmen, sollte das vollständige Blutbild im ersten Zyklus (28 Tage) einmal wöchentlich, während der Zyklen 2-4 alle 2 Wochen und anschliessend einmal monatlich kontrolliert werden. Eine Dosisreduzierung kann erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Lenalidomid hat eine stark immunsuppressive Wirkung. Daher sollte die gemeinsame Einnahme mit anderen immunmodulierenden Wirkstoffen nur mit Vorsicht erfolgen. Die Wirkung von Impfungen kann beeinträchtigt sein. Impfungen mit Lebendorganismen sollten wegen der Gefahr einer Infektion nicht während der Behandlung mit Lenalidomid durchgeführt werden.
Da Hypothyreose beobachtet wurde, sollten vor Beginn und während der Behandlung die Schilddrüsenwerte kontrolliert werden.
Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden, insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren. Patienten mit bekannten Risikofaktoren – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – sind engmaschig zu überwachen und es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z.B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.
Das Risiko für tiefe Venenthrombosen (DVT) und Lungenembolien (PE) ist erhöht. Es sollte daher besonders aufmerksam auf die Symptome einer Thrombose oder Thromboembolie geachtet werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen wie Kurzatmigkeit, Husten, Brustschmerzen oder Schmerzen und/oder Schwellungen an Armen und Beinen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Eine Behandlung mit erythropoetischen Wirkstoffen und Hormonersatztherapie können das Risiko von Thromboembolien erhöhen und sollten deshalb nicht erfolgen.
Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse
Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason und bei Patienten mit MCL die Lenalidomid-Monotherapie, mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) sowie arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) verbunden.
Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboemoblie – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.
Die Entscheidung für Massnahmen zur Thrombose-Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung für jeden Patienten individuell getroffen werden.
Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung mit Lenalidomid abzubrechen. Sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, kann die Lenalidomid-Behandlung falls erforderlich unter Beibehaltung der Antikoagulation fortgesetzt werden.
Unter Behandlung mit Lenalidomid sind im EKG Verlängerungen der QTc-Zeit beobachtet worden. Eine gleichzeitige Behandlung mit die QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln und eine Behandlung bei Patienten mit long QT-Syndrom sollte nur unter grosser Vorsicht und regelmässiger EKG-Kontrolle erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Es wurde über das Auftreten von Angioödem und schweren dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, sowie toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. Diese Ereignisse können potenziell lebensbedrohlich sein. Bei Auftreten eines Hautausschlags ≥2. Grades mit exfoliativem oder bullösem Erscheinungsbild oder bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse ist das Absetzen von Revlimid zu erwägen. Nach Absetzen des Arzneimittels aufgrund solcher Reaktionen sollte die Behandlung mit Revlimid nicht mehr aufgenommen werden. Patienten mit schwerem Hautausschlag Grad 4 in Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten nicht mit Revlimid behandelt werden.
Es kann ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) auftreten, einschliesslich bei Lymphompatienten. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere während des ersten Zyklus oder bei einer Dosiseskalation, und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Tumor-Flare-Reaktion
Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine Tumor-Flare-Reaktion (TFR) wird empfohlen. Ein Tumor-Flare kann ein Fortschreiten der Erkrankung (Progress, PD) vortäuschen. In der Zulassungsstudie MCL-001 kam es bei etwa 10% der Patienten zu einer TFR; alle Fälle wurden als Schweregrad 1 oder 2 eingestuft und als behandlungsbedingt beurteilt. Die meisten der Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der TFR-Symptome wurden in der Studie MCL-001 Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika therapiert werden. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat. Die Patienten können zur Behandlung der Symptome entsprechend den für TFR Grad 1 und 2 gegebenen Hinweisen therapiert werden.
Revlimid Kapseln enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen erblichen Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Bei Patienten unter Revlimid wurden Fälle von vorübergehend abweichenden Laborwerten (vorwiegend Transaminasen) gemeldet. Die Behandlung mit Revlimid sollte unterbrochen werden. Sobald wieder die Basiswerte erreicht sind, kann die Therapie mit Revlimid fortgesetzt werden. Bei einigen Patienten wurde von einer erfolgreichen Rechallenge ohne erneutes Auftreten von erhöhten Leberwerten berichtet.
Lebererkrankungen
Bei Patienten, die eine Lenalidomid-Behandlung in Kombination mit Dexamethason erhielten, wurde über das Auftreten von Leberinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet: akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis und gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis wurden gemeldet. Die Mechanismen der schweren arzneimittelbedingten Hepatotoxizität sind nach wie vor unbekannt, obwohl in manchen Fällen eine vorbestehende virale Lebererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Leberenzyme und möglicherweise eine Antibiotikabehandlung Risikofaktoren sein können.
Es wurde häufig über abnormale Leberfunktionswerte berichtet, die generell asymptomatisch und nach Therapieunterbrechung reversibel waren. Sobald die Leberfunktionsparameter zum Ausgangsniveau zurückgekehrt sind kann eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosis in Betracht gezogen werden.
Lenalidomid wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ist es wichtig, eine Dosisanpassung vorzunehmen, um Plasmaspiegel zu verhindern, die das Risiko für häufigere hämatologische Nebenwirkungen oder eine Hepatotoxizität erhöhen könnten. Eine Überwachung der Leberfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei gleichzeitig bestehenden oder in der Vorgeschichte vorkommenden viralen Leberinfektionen oder wenn Lenalidomid in Kombination mit Medikamenten verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie mit Leberfunktionsstörungen assoziiert sind.
Unerwünschte Wirkungen
Multiples Myelom
In placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten 353 Patienten die Kombination Lenalidomid/Dexamethason und 350 Patienten die Kombination Placebo/Dexamethason. Bei 325 Patienten (92%) in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe wurde mindestens eine Nebenwirkung beobachtet, verglichen mit 288 Patienten (82%) in der Placebo/Dexamethason-Gruppe.
Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) und Neutropenie Grad 4.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe waren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombozytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%), Fatigue (27,2%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthenie (17,6%), Anämie (17,0%), Diarrhö (14,2%) und Rash (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskelschwäche (10,1%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
Myelodysplastisches Syndrom
In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie erhielten 69 Patienten einmal täglich 10 mg Lenalidomid und 67 Patienten Placebo.
Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), Grad 3–4 Neutropenie, Febrile Neutropenie und Grad 3–4 Thrombozytopenie.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Gruppe waren Neutropenie (76,8%; Grad 3–4: 75,4%), Thrombozytopenie (49,3%; Grad 3–4: 40,6%), Diarrhö (37,7%), Pruritus (27,5%), Übelkeit (20,3%), Fatigue (18,8%), Obstipation (17,4%), Muskelspasmen (17,4%), Fieber (15,9%), Nasopharyngitis (14,5%), Bronchitis (14,5%) und Kopfschmerzen (14,5%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
Mantelzell-Lymphom
In der MCL-Zulassungsstudie erhielten insgesamt 134 Patienten mindestens eine Dosis Revlimid. Infektionen waren die häufigste Art schwerwiegender unerwünschter Ereignisse. Bei den schwerwiegenden Infektionen wurde am häufigsten über Pneumonie berichtet. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie (14.2%; Grad 3-4: 9%), Infektionen der oberen Atemwege (12.7%), Neutropenie (48.5%; Grad 3-4: 43.3%), Thrombozytopenie (35.8%, Grad 3-4: 27.6%), Anämie (30.6%; Grad 3-4: 11.2%), Leukopenie (14.9%; Grad 3-4: 6.7%), Verminderter Appetit (14.2%), Hypokaliämie (12.7%; Grad 3-4: 2.2%), Gewichtsabnahme (12.7%), Husten (28.4%), Dyspnoe (17.9%; Grad 3-4: 6%), Diarrhoe (31.3%; Grad 3-4: 6%), Übelkeit (29.9%), Obstipation (15.7%), Erbrechen (11.9%), Rash (22.4%; Grad 3-4: 1.5%), Pruritus (17.2%), Rückenschmerzen (13.4%; Grad 3-4: 1.5%), Muskelspasmen (12.7%), Fatigue (33.6%; Grad 3-4: 6.7%), Fieber (23.1%; Grad 3-4: 2.2%), peripheral Ödema (15.7%), and Asthenie (14.2%; Grad 3-4: 3%).
Siehe vollständige Arzneimittelinformationen auf www.swissmedicinfo.ch
Über Celgene
Die Celgene Corporation mit Hauptsitz in Summit, New Jersey, ist ein integriertes, globales Pharmaunternehmen, dessen Schwerpunkt auf der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten durch Gen- und Proteinregulierung liegt. Celgene International Sàrl mit Sitz in Boudry, Schweiz, ist eine hundertprozentige Tochtergesellschaft und der internationale Hauptgeschäftssitz der Celgene Corporation. Die Celgene GmbH mit Sitz in Zürich ist die Schweizer Tochtergesellschaft der Celgene Corporation. Weitere Informationen finden Sie unter www.celgene.com
Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen; es handelt sich dabei allgemein um Aussagen, die keine historischen Tatsachen darstellen. Zukunftsgerichtete Aussagen sind daran zu erkennen, dass sie Begriffe enthalten wie „erwarten“, „vermuten“ „annehmen“, „beabsichtigen“, „schätzen“, „planen“, „werden“, „Aussichten“ usw. Sie basieren auf den aktuellen Plänen, Schätzungen, Annahmen und Prognosen der Unternehmensführung und geben nur den Stand der Dinge zum Zeitpunkt ihrer Veröffentlichung wieder. Sofern gesetzlich nicht anderweitig vorgeschrieben, beabsichtigt Celgene Corporation nicht, zukunftsgerichtete Aussagen im Hinblick auf neue Informationen oder zukünftige Ereignisse zu aktualisieren. Zukunftsgerichtete Aussagen sind mit Risiken und Unsicherheiten behaftet, die gewöhnlich nur schwer vorherzusehen sind und sich allgemein unserer Kontrolle entziehen. Die tatsächlichen Ergebnisse können sich aufgrund zahlreicher beteiligter Faktoren beträchtlich von den in den zukunftsgerichteten Aussagen getroffenen Prognosen unterscheiden. Viele dieser Faktoren sind im Jahresbericht von Celgene Corporation in Formblatt 10-K eingehender beschrieben, ebenso in anderen Berichten, die für die Securities and Exchange Commission erstellt wurden.
Quelle:
http://www.krebs-nachrichten.de