Houston – Eine Kombinationsbehandlung mit den beiden oral verfügbaren Wirkstoffen Ibrutinib und Venetoclax, die derzeit nur zur Monotherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) eingesetzt werden, hat in einer Phase-2-Studie im New England Journal of Medicine (2019; 380: 2095-2103) häufig komplette Remissionen erzielt, die mit einer Beseitigung der Tumorzellen aus dem Knochenmark verbunden waren.
Ibrutinib und Venetoclax, die beide zur Behandlung der CLL zugelassen sind, haben unterschiedliche Angriffspunkte. Ibrutinib hemmt die Bruton-Tyrosinkinase, die Signale des B-Zell-Rezeptors weiterleitet und die Zelle damit gegen Wachstumsimpulse abschottet. Venetoclax kann als BCL2-Inhibitor eine Apoptose, also einen gezielten Zelltod, auslösen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Kombination beider Wirkstoffe Synergieeffekte erzielen könnte, ohne dass es zu einer Zunahme der Toxizität kommt.
Onkologen am MD Anderson Cancer Center in Houston haben die Kombination in einem neuen Behandlungsschema erstmals klinisch getestet. An der Studie nahmen 80 Patienten im Alter zwischen 26 und 83 Jahren und einem erhöhten Risiko (Deletion von Chromosom 11q oder 17p, Tp53-Mutation, mutierter IGHV-Status) teil, die bisher noch keine Behandlung erhalten hatten.
Die Patienten wurden zunächst über 3 Zyklen nur mit Ibrutinib behandelt. Ibrutinib erzielt zwar in der Regel nur Teilremissionen, es kann aber CLL-Zellen aus protektiven Nischen mobilisieren. Danach wurden die Patienten zusätzlich mit Venetoclax behandelt, um die mobilisierten Zellen abzutöten.
Das Konzept ging bei den meisten Patienten auf. Nach der ersten Behandlungsphase mit Ibrutinib waren 96 % der Patienten in partieller Remission. Nach der zusätzlichen Gabe von Venetoclax kam es nach und nach bei immer mehr Patienten zu einer kompletten Remission. Nach 12 Monaten betrug der Anteil 88 %.
Mehr noch: Bei 61 % der Patienten waren nach 12 Monaten mit der Flowzytometrie auch im Knochenmark, dem Krebsentstehungsort, keine Leukämiezellen mehr nachweisbar. Da die Flowzytometrie eine Nachweisgrenze hat (sie liegt bei 1 auf 10.000 Zellen) und im Prinzip eine einzige Zelle ausreicht, um ein Rezidiv zu starten, kann nicht von einer Heilung ausgegangen werden. Aus der Monotherapie mit Venetoclax ist jedoch bekannt, dass die Remissionen nach dem Absetzen der Behandlung über längere Zeit anhalten können (während es nach dem Absetzen von Ibrutinib in der Regel sofort zum Rezidiv kommt).
Die Ergebnisse sind deshalb sehr vielversprechend. Bisher wurden die Patienten über median 14,8 Monate behandelt. Wie Nitin Jain und Mitarbeiter berichten, ist bei den Patienten nach 24 Zyklen eine Unterbrechung der Behandlung geplant. Dann wird sich zeigen, wie lange die Patienten ohne Rückfall bleiben.
Auch die Vorhersagen hinsichtlich der Verträglichkeit haben sich erfüllt. Die Nebenwirkungen waren laut Jain nicht schwerwiegender als bei einer Monotherapie mit einer der beiden Substanzen. Die Vorbehandlung mit Ibrutinib könnte dazu beigetragen haben, dass ein klinisches Tumorlysesyndrom ausblieb. Nur bei 3 Patienten kam es zu Veränderungen der Laborwerte.
Inzwischen wurden in Nordamerika aber auch in Europa weitere Studien zur Kombinationstherapie von Ibrutinib plus Venetoclax begonnen
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