Köln – Der monoklonale Antikörper Obinutuzumab, der im November letzten Jahres von der FDA als „Durchbruch“ eingestuft und beschleunigt zugelassen wurde, hat in einer offenen Studie im New England Journal of Medicine (2014; doi: 10.1056/NEJMoa1313984) bei komorbiden Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) deutlich bessere Ergebnisse erzielt als Rituximab.
Beide Medikamente haben ihren Angriffspunkt am Protein CD20 auf der Oberfläche von B-Lymphyozyten. Beide induzieren eine Immunreaktion, die zum Untergang der B-Zellen führt, aus denen die CLL besteht. Die Stammzellen im Knochenmark tragen das Antigen CD20 dagegen nicht, so dass die Bildung normaler B-Zellen, die für die Immunabwehr benötigt werden, nicht beeinträchtigt sind.
Schon die präklinischen Studien ließen vermuten, dass Obinutuzumab besser wirksam sein könnte als Rituximab. Rituximab vernichtet die Tumorzellen indirekt, indem es das Complement-System des Immunsystems aktiviert, Obinutuzumab hat dagegen eine direkte Wirkung auf die Zellen, indem es einen pogrammierten Zelltod auslöst.
Eine multinationale offene Studie hat jetzt die Wirkung von Rituximab und Obinutuzumab in der Indikation CLL verglichen. Die CLL, die häufigste Form der Leukämie, tritt vor allem bei älteren Patienten auf und zeichnet sich durch einen für Leukämien sehr langsamen Verlauf aus. Alter und Begleiterkrankungen stehen bei vielen Patienten einer aggressiven Chemotherapie im Weg. Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand wird allgemein eine Kombination aus Chlorambucil, einem gut verträglichen Alkylans, mit Rituximab empfohlen.
Die Studie verglich diese Standardtherapie jetzt mit einer Kombination aus Obinutuzumab plus Chlorambucil. In einem dritten Arm der Studie erhielten die Patienten eine Monotherapie mit Chlorambucil. An der Studie nahmen 781 Patienten mit CLL teil. Wichtiges Einschlusskriterium war eine Creatininclearance von 30 bis 69 ml pro Minute (also ein mittelgradiger Funktionsverlust der Nierenfunktion) oder ein Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) von mehr als 6 Punkten.
Der CIRS bewertet die Komorbidität mit 0 bis 56 Punkten, wobei eine höhere Punktzahl einen schlechteren Allgemeinzustand angibt. Die Teilnahmebedingungen sollten die Situation der Patienten im klinischen Alltag besser repräsentieren als dies in früheren Studien zur CLL der Fall war.
Endpunkt der Studie war die progressionsfreie Überlebenszeit. Erwartungsgemäß waren die Ergebnisse unter der Monotherapie mit Chlorambucil am schlechtesten. Hier vergingen median nur 11,1 Monate bis zur erneuten Krankheitsprogression. Dieser Studienarm wurde deshalb vorzeitig abgebrochen, wie das Team um Prof. Michael Hallek von der Klinik I für Innere Medizin der Uniklinik Köln berichtet. Die Kombination aus Chlorambucil plus Rituximab verlängerte die progressionsfreie Überlebenszeit auf median 16,3 Monate, unter der Kombination von Chlorambucil mit Obinutuzumab stieg sie auf 26,7 Monate.
Auch die Gesamtsterblichkeit wurde durch die beiden Antikörper verbessert. Bei der letzten Auswertung waren 20 Prozent der Patienten im Therapie-Arm mit einer Chlorambucil-Monotherapie gestorben, unter der Kombination mit Rituximab waren es 15 Prozent und unter der Kombination mit Obinutuzumab waren es nur 9 Prozent. Für die Kombination mit Obinutuzumab war dies ein signifikanter Überlebensvorteil (Hazard Ratio HR 0,41; 0,23-0,74), die Kombination mit Rituximab war nur tendenziell besser (HR 0,66; 0,39-1,11).
Die deutlich bessere Wirkung von Obinutuzumab hatte allerdings seinen Preis. Es kam häufiger zu Infusionsreaktionen und zu Neutropenien als unter Rituximab, ein Anstieg von Infektionen oder therapiebedingten Todesfällen war jedoch nicht zu verzeichnen. Die US-Fachinformationen geben auch Thrombocytopenie, Anämie sowie Schmerzen im Bewegungsapparat und Fieber als mögliche Nebenwirkungen an.
Es gibt zwei umrahmte Warnhinweise (Boxed Warnings) zur möglichen Reaktivierung einer Hepatitis B und auf eine progressive multifokale Leukenzephalopathie. Diese Komplikationen können auch nach einer Therapie mit Rituximab auftreten.
In den USA ist Obinutuzumab (als Gazyva) seit November 2013 zugelassen. Es war das erste Medikament, das nach dem „Breakthrough Therapy Designation program“ eine beschleunigte Zulassung erhielt. Der Hersteller hat auch in Europa eine Zulassung beantragt.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat im Mai 2014 grünes Licht gegeben. Vorbehaltlich einer Zustimmung durch die EU-Kommission wird Obinutuzumab als Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter CLL zugelassen.
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